Com mais um remédio reprovado, tratamento da doençavaidebet 10 reaisAlzheimer não avança há 17 anos:vaidebet 10 reais

O resultado do encontro, porém, frustrou as expectativas: após uma sérievaidebet 10 reaisvotações, os experts concluíram que ainda não se sentem convencidos sobre a eficácia do tratamento e não acham que existem evidências suficientes para liberar seu uso.

A decisão, porém, ainda não é definitiva: o FDA voltará a debater o temavaidebet 10 reaismarçovaidebet 10 reais2021, quando finalmente baterá o martelo. Mas, pelos resultados da reunião recente, a tendência é que a medicação seja reprovada e precise passar por novos testes antesvaidebet 10 reaisreceber o sinal verde.

Marasmo total

Uma notícia positiva sobre o aducanumabe era aguardada com grande expectativa — afinal, a última aprovaçãovaidebet 10 reaisum tratamento contra o Alzheimer aconteceuvaidebet 10 reais2003, há 17 anos, quando um fármaco chamado memantina chegou ao mercado.

De lá para cá, maisvaidebet 10 reais240 moléculas diferentes foram testadas, mas nenhuma se mostrou segura e eficaz. A taxavaidebet 10 reaisfracasso supera os 99% e é a maiorvaidebet 10 reaistodas as especialidades médicas — a títulovaidebet 10 reaiscomparação, na área da oncologia, cercavaidebet 10 reais80% das terapias falham durante os testes clínicos.

Para completar o cenário, estima-se que 45 milhõesvaidebet 10 reaispessoas tenham algum tipovaidebet 10 reaisdemência no mundo (2 milhões delas no Brasil). Com o envelhecimento da populaçãovaidebet 10 reaisvários países, esse número deve duplicar a cada 20 anos.

Os tratamentos atuais ajudam a controlar alguns sintomas e até atrasam um pouco a progressão da doença, mas eles se tornam ineficazes nos casos mais graves e avançados.

Mas, afinal, por que é tão difícil criar novos tratamentos contra o Alzheimer? Há uma sérievaidebet 10 reaisobstáculos e entraves nessa história. E o próprio aducanumabe é um exemplo para ilustrar essa busca infrutífera dos últimos anos.

Esperanças e frustrações

Em meados 2015, o aducanumabe apareceu como uma das grandes promessas contra o Alzheimer. Os estudosvaidebet 10 reaisfase 1 chamaram tanta atenção que foram destaquevaidebet 10 reaiscapa da revista Nature em 2016.

A droga, desenvolvida a partirvaidebet 10 reaiscélulasvaidebet 10 reaisdefesavaidebet 10 reaisidosos que não tinham demência, se mostrou capazvaidebet 10 reaiseliminar uma proteína chamada beta-amiloide no cérebro.

Pelo que se sabe até o momento, essa substância está relacionadavaidebet 10 reaisalguma maneira ao início da doença. Com o tempo, ela se acumula do ladovaidebet 10 reaisfora dos neurônios e dá início ao processovaidebet 10 reaisperda das memórias e da cognição.

O aducanumabe foi apenas um entre maisvaidebet 10 reaisuma dezenavaidebet 10 reaisanticorpos monoclonais feitos para frear esse tipovaidebet 10 reaisdemência. Nos testes iniciais, vários deles se mostravam capazesvaidebet 10 reaisretirar o excesso dessa talvaidebet 10 reaisbeta-amiloide da massa cinzenta.

Porém, quando os estudos progrediam para as fases finais, essa "faxina" cerebral não repercutia nos sintomas da doença: os pacientes continuavam a ter prejuízos nas recordações e na capacidadevaidebet 10 reaisraciocinar.

Os cientistas suspeitaram, então, que o problema não estava no mecanismo das drogasvaidebet 10 reaissi, mas no momentovaidebet 10 reaisque elas eram aplicadas.

Talvez os voluntários recrutados para os estudos estivessem numa fase muito adiantada da doença,vaidebet 10 reaisque os danos aos neurônios já eram irreversíveis.

Hojevaidebet 10 reaisdia, se sabe que o Alzheimer começa a corroer o cérebro até duas ou três décadas antesvaidebet 10 reaisos primeiros sintomas darem as caras. "A beta-amiloide se acumula com grande antecedência aos incômodosvaidebet 10 reaismemória", conta o neurologista Fábio Porto, do Institutovaidebet 10 reaisPsiquiatria do Hospital das Clínicasvaidebet 10 reaisSão Paulo.

Portanto, um indivíduo que começa a ter falhas nas lembranças aos 80 anos pode estar num longo processo degenerativo, que começou lá quando ele tinha apenas 50 ou 60 anos.

Seguindo essa lógica, será que usar os anticorpos monoclonais antecipadamente, nessa fase assintomática, ou quando os primeiríssimos sintomas aparecerem, poderia fazer alguma diferença?

Reviravolta surpreendente

Foi justamente para responder a essa pergunta que o aducanumabe foi testadovaidebet 10 reaisdois ensaios clínicosvaidebet 10 reaisfase 3 (os últimos antes da aprovação) a partirvaidebet 10 reais2016.

Esses estudos ganharam nomesvaidebet 10 reaisinglês: ENGAGE e EMERGE. O primeiro teve a participaçãovaidebet 10 reais1.647 voluntários, enquanto o segundo recrutou 1.638 pessoas.

Em marçovaidebet 10 reais2019, os responsáveis pelos trabalhos resolveram fazer uma análise preliminar do progresso até aquele momento, para ver como as coisas estavam evoluindo.

Foi um verdadeiro banhovaidebet 10 reaiságua fria: os resultados não estavam dentro das expectativas e os estudos foram encerrados antes do prazo.

Sete meses depois, veio a notícia que ninguém esperava: Biogen e Eisai anunciaram que haviam reavaliado as duas pesquisas e encontradovaidebet 10 reaisuma delas evidênciasvaidebet 10 reaisque o aducanumabe poderia, sim, funcionar num determinado grupovaidebet 10 reaispacientes.

As empresas foram além e disseram que, a partir dos dados, pediriam a aprovação do medicamento para uso clínico nos EUA.

As controvérsias

A mudançavaidebet 10 reaisrumos pegou a comunidade científicavaidebet 10 reaissurpresa. Afinal, não é comum que pesquisas desse tamanho sejam paralisadas ou reanalisadas no meio do caminho.

"Geralmente, todo o desenho do estudo clínico é definido antes do início. Fazer modificações assim é uma coisa muito complexa, que leva a problemas estatísticos", diz o neurocientista Eduardo Zimmer, professor do Departamentovaidebet 10 reaisFarmacologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

O químico americano Derek Lowe não poupou críticas aos movimentos feitos por Biogen e Eisai. Numa sérievaidebet 10 reaistextos publicadosvaidebet 10 reaisseu blog In The Pipeline, no site da revista Science, ele demonstrou desconfiança com os resultados do aducanumabe:

"Eu não acredito que as empresas demonstraram a eficácia [do medicamento]. Eu acho que eles têm capacidade suficiente para fazer um estudo melhor se assim quisessem. Mas eles não querem. Eles desejam ir logo até o FDA para ter a droga aprovada e começarem a imprimir dinheiro".

Os especialistas dizem que, antesvaidebet 10 reaisbuscar a aprovação nas agências regulatórias, os responsáveis pelo fármaco deveriam fazer um novo estudovaidebet 10 reaisfase 3, que focasse justamente nessas doses mais altas e nesse perfilvaidebet 10 reaispacientes que parece se beneficiar mais do remédio.

O problema é o tempo. "Esses novos testes exigiriam um investimento econômico gigantesco e demorariam mais quatro ou cinco anos para darem os resultados", estima Zimmer, que também é membro da Academia Brasileiravaidebet 10 reaisCiências.

Na reunião que ocorreu no dia 6vaidebet 10 reaisnovembro, o painelvaidebet 10 reaisespecialistas se debruçaram sobre quatro questões principais, que tinham o objetivovaidebet 10 reaisavaliar se as informações disponíveis até o momento sobre o aducanumabe traziam segurança sobre seu uso na prática clínica.

A esmagadora maioria dos participantes deu votos contrários, ou disse que ainda havia muita incerteza sobre o tema.

Curiosamente, dois dias antes do encontro, o próprio FDA havia divulgado um extenso relatório feito porvaidebet 10 reaisequipevaidebet 10 reaisrevisores técnicos afirmando que os dados disponibilizados pelas farmacêuticas eram "robustos e excepcionalmente persuasivos".

O outro lado

A BBC Brasil procurou a Biogen para buscar o pontovaidebet 10 reaisvista da farmacêutica. Por meiovaidebet 10 reaissua assessoriavaidebet 10 reaisimprensa, a companhia respondeu algumas das perguntas enviadas.

Os responsáveis pelo medicamento defendem que ele tem o potencialvaidebet 10 reaisalterar a progressão da doença, desacelerar o declínio cognitivo e beneficiar a capacidade dos pacientesvaidebet 10 reaisrealizar atividades diárias. "Se aprovado, o aducanumabe seria o primeiro tratamento a alterar significativamente o curso natural do Alzheimer", escrevem.

Questionados se também pretendem pedir a aprovação da terapia no Brasil, o laboratório preferiu não comentar o assunto. "Seremos o mais céleres e diligentes para atender as necessidades sociais e clínicas postas", disseram.

Mais pedras no caminho

A dificuldadevaidebet 10 reaisdemonstrar o benefício práticovaidebet 10 reaisuma nova molécula é apenas a ponta do iceberg desse drama que aflige milhõesvaidebet 10 reaispacientes e seus familiares. Pesquisadores da área enfrentam uma sérievaidebet 10 reaisoutras barreiras para entender o Alzheimer e seus desdobramentos.

Para começovaidebet 10 reaisconversa, não existe um modelo animal que permita replicar as características do cérebro humano e da doençavaidebet 10 reaisAlzheimer com fidelidade.

Isso dificulta bastante na horavaidebet 10 reaisfazer trabalhos experimentais, ou mesmo entender a açãovaidebet 10 reaisnovas drogasvaidebet 10 reaiscobaias. Esse estágiovaidebet 10 reaispesquisa é essencial antesvaidebet 10 reaisque as formulações sejam encaminhadas para testes com seres humanos.

Outra barreira importante está no diagnóstico: atualmente, a detecção do Alzheimer dependevaidebet 10 reaistestes muito invasivos ou muito caros.

É o caso, por exemplo, da análise do líquor, uma substância encontrada na medula óssea, ou do PET-CT, um examevaidebet 10 reaisimagem bastante específico. "Esses são métodos ainda pouco acessíveis, por razões técnicas e financeiras", pontua Porto.

Na horavaidebet 10 reaisrealizar estudos clínicos, por exemplo, os laboratórios gastam milhõesvaidebet 10 reaisdólares para garantir que os voluntários façam exames do tipo e conferir se eles realmente têm Alzheimer. Esse investimento maciço é algo que poucos laboratórios conseguem fazer.

Por fim, há muitas dúvidas sobre o mecanismo que está envolvido neste tipovaidebet 10 reaisdemência. Ainda existe controvérsia sobre o papel da proteína beta-amiloide na doença e como ela interage com várias substâncias que se alteram no cérebro durante o processovaidebet 10 reaisdegeneração, como uma outra proteína conhecida como TAU.

Enquanto esses mistérios permanecerem, é difícil desenvolver tratamentos específicos capazesvaidebet 10 reaisatuarvaidebet 10 reaisalguma etapa da enfermidade.

Promessas futuras

A reunião definitiva do FDA só acontecevaidebet 10 reaismarçovaidebet 10 reais2021. Mas a tendência é que o aducanumabe precise mesmo passar por um novo estudo com milharesvaidebet 10 reaisvoluntários antesvaidebet 10 reaisreceber algum tipovaidebet 10 reaissinalização positiva pelas agências regulatórias.

Mas ele não é o único candidato no páreo:vaidebet 10 reaisacordo com o site ClinicalTrials.Gov, mantido pelo governo americano, outros 2.471 testes clínicos com candidatos a remédios contra o Alzheimer estãovaidebet 10 reaisandamento neste exato momento.

Um que é acompanhadovaidebet 10 reaisperto é o solanezumabe, da Eli Lilly. Ele também atua na proteína beta-amiloide e está sendo avaliadovaidebet 10 reaispacientes com sintomas bem iniciais da enfermidade. Se tudo der certo, seus resultados são esperados para 2023.

Em paralelo, outros gruposvaidebet 10 reaiscientistas procuram caminhos criativos para frear a progressão do Alzheimer. Alguns miram na proteína TAU, que aparece nas fases mais avançadas da condição.

Outros vão além e testam terapias à basevaidebet 10 reaisluzes ou maneirasvaidebet 10 reaismodificar a microbiota intestinal, um conjuntovaidebet 10 reaisbactéria que vive no nossa sistema digestivo e parece influenciar até na saúde do cérebro.

Num cenário sem novidades há quase duas décadas, o futuro promete trazer notícias melhores.

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